I. Uporabljeni deli:
Vršički in listi.
II. Aktivne učinkovine šentjanževke:
– Derivati antracena (0,10–0,15 %), predvsem naftodiantroni: hipericin (0,5–0,7 %), psevdohipericin, izohipericin, protohipericin, antranol, emodin-antron.
– Flavonoidi (2–4 %): hiperozid, kvercetin, izokvercetin, kvercitrin, izokvercitrin, bioflavonoidi (amentoflavon).
– Ksantoni: 1,3,6,7 – tetrahidroksiksanton.
– Eterično olje (0,05–0,3 %): α-pinen, α-terpinen, β-kariofilen, germakranen, kariofilen oksid itd.
– Tanini (10 %).
– Fenilkarboksilne kisline (0,1 %): kavna kislina, klorogenična kislina, p-kumarinska kislina, gentizinska kislina, ferulna kislina in izoferulična kislina.
– Kumarini: umbeliferon, skopoletin.
– Derivati floroglucinola: hipeforin (2–4,5 %) in adhiperforin
– Drugi: karotenoidi (lutein, luteoksantin, violaksantin in drugi) fitosteroli (β-sitosterol), pektin, aminokisline (cistein, GABA, glutamin, levcin, lizin in drugi). Hipericin velja za osnovno aktivno sestavino rastline, zato standardiziranje rastline temelji na podlagi njegove vsebnosti.
To standardiziranje je pomembno, saj količina hipericina močno variira glede na del rastline, v katerem se nahaja, glede na različne pogoje rasti in letni čas (Rey, J.M. in Walter, G., 1998; Denke, A. in drugi, 1999). Njegova količina pomembno variira tudi glede na različne vrste rastline (Bruneton, J., 1999).
IV. Farmakološko delovanje šentjanževke:
• Anksiolitik in antidepresiv.
• Antiinflamatorik in astringent.
• Protivirusno delovanje in antiseptik.
• Cikatrizant.
• Antinevralgik.
• Holeretik in holagog.
• Spazmolitik.
• Venotonik in zaščita kapilar.
Mehanizem delovanja šentjanževke
Mehanizem antidepresivnega delovanja se zdi večvrsten (Rodriguez- Landa, J. F., in Contreras, C. M., 2003).
• Delovanje na MAO: Hipericin in vitro zavira monoaminoksidazo A in B v možganskih mitohondrijih podgan. Kljub temu so različne študije z drugimi sestavinami šentjanževke (flavoni, kvercitrin in ksantoni) pokazale močno zaviranje MAO-A, vendar pa se študije s komponentami, ki so bile izolirane iz rastline, niso izkazale kot zadostne, da bi razložile njeno antidepresivno delovanje.
• Zaviranje COMT, prvenstveno zaradi frakcij, sestavljenih iz flavonolov in ksantonov.
• Mehanizmi mnogovrstnega delovanja: + gabaergični receptorji. Hiperforin ne zavira le ponovnega privzema serotonina, noradrenalina in dopamina, ampak tudi L-glutamat in GABE.
• Ponovni privzem serotonina: Za razliko od klasičnih antidepresivov, ki se vežejo na nevrotransmitor, bi lahko ekstrakt blokiral vstopno mesto, kar bi pripeljalo do povišanja števila nevrotransmitorjev in tako tudi do povečanja antidepresivnega učinkovanja.
• Celotni ekstrakt rastline bi lahko vplival na nekatere encime metabolizma kateholaminov, pri čemer bi močno zaviral dopamin β- hidroksilazo. Čeprav dandanes standardiziranje izdelka temelji na njegovi vsebnosti hipericina, nekateri avtorji menijo, da to ne odraža dejanskega stanja, saj so v antidepresivno delovanje te rastline vpletene še številne druge komponente, ob tem pa ni jasno, ali ima hipericin pri tem delovanju glavno vlogo.
Farmakokinetski mehanizem delovanja šentjanževke
Ob uporabi te rastline je zelo pomembno, da se zavedamo tega delovanja, saj nam ob težavah, ki jih povzročajo interakcije z drugimi zdravili, omogoča, da njegovo uporabo prilagodimo, ko je to potrebno (ločeno jemanje z zdravili, s katerimi interferira) ali pa nam je v pomoč ob pojavu neželenih učinkov, kot je nespečnosti (dovolj je le en odmerek dnevno) (Staffeld, 1994).
• Hipericin se absorbira v črevo in se skoncentrira v bližini kože. (A kljub temu se pri zunanji uporabi zelo redko pojavi preobčutljivost kože na svetlobo.)
• Psevdohipericin se absorbira prej (0,3 do 1,1 ure) kot hipericin (2,0 do 2,6 ure).
• 6 ur po nanosu se absorbira 60 % psevdohipericina in 80 % hipericina.
• Razpadni čas hipericina je 24,8 do 26,5 ure.
• Razpadni čas psevdohipericina je 16,3 do 36 ure.
• Stabilne vrednosti v krvi se vzpostavijo po 4 dneh zdravljenja.
V. Indikacije:
* Notranja uporaba:
– Blažje in zmerne depresije.
– Živčnost, anksioznost in nespečnost.
– Nočno močenje postelje.
*Tradicionalna uporaba šentjanževke:
– Intermitentna vročina.
– Otroške nalezljive bolezni.
– Bronhitis in pljučna obolenja.
– Atonične dispepsije.
– Cistitis, oligurija.
– Protin in artritizem.
– Zunanja uporaba pri zdravljenju ulkusov na nogah.
* Zunanja uporaba:
– Olje, pridobljeno s postopkom maceracije, se uporablja pri pikih žuželk, ekhimozi, opeklinah, hemoroidih, ranah, ki jih povzroči herpes, ulceracijah, bolečinah v mišicah, praskah, nevralgijah, sončnih opeklinah in urtikariji.
– Čaj se uporablja kot adstringent za izpiranje ust in grgranje. Obkladki se uporabljajo pri ekhimozi, vnetjih, ranah in oteklinah.
– Geli in kreme imajo pri nanašanju na vneto kožo antiseptične in antiinflamatorne lastnosti ter pomagajo pri celjenju ran.
VI. Kontraindikacije:
V nosečnosti zaradi blagih uterotoničnih učinkov.
VII. Previdnostni ukrepi:
Lahko pride do interakcij z drugimi zdravili (Izzo, A. A., 2004):
– Teofilin: Šentjanževka zmanjšuje količino zdravila v krvi, saj interferira z CYP1A2, ki je odgovoren za njegovo izločanje (Nebel, A., 1999) (AEM 2000. Nota informativa) (Ernst, E., 1999).
– Indinavir: Šentjanževka inducira izoencim 3A4 iz citokroma P450, pri čemer zmanjša plazemske koncentracije tega zdravila. Potrebna je tudi velika pozornost pri možnih interakcijah z drugimi protiretrovirusnimi zdravili zaviralci proteaz in nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (Agencia Española del Medicamento 2000. Nota informativa) (Piscitelli, S.C., in drugi, 2000).
– Ciklosporin: Zmanjšuje njegovo prisotnost v krvi (AEM 2000. Nota informativa) (Ernst, E., 1999), kar lahko povzroči zavrnitev pri presaditvah (Ruschitzka, F., in drugi, 2000).
– Digoksin: Šentjanževka lahko zmanjša učinkovitost zdravila, pri čemer zmanjšuje njegovo prisotnost v krvi zaradi spodbujanja delovanja proteina prenašalca P-glikoproteina (Johne, A., in drugi, 1999) (AEM 2000. Nota informativa) (Schinkel, A. H., in drugi, 1995)
– Varfarin (AEM 2000. Nota informativa).
– Peroralna kontracepcijska sredstva (AEM 2000. Nota informativa).
Treba je upoštevati, da v prav takšne interakcije vstopajo tudi najpogosteje uporabljeni antidepresivi. Njena povezanost z MAOI in zaviralci ponovnega privzema serotonina je kontraindicirana, saj lahko povzročimo pojav serotoninskega sindroma zaradi hiperstimulacije (potenje, tresavica, zardevanje, zmedenost, agitacija). Ni podatkov o negativnih učinkih na splošen potek zdravljenja ali sposobnosti upravljanja vozil ali težkih strojev med uporabo hipurne kisline.
Večina izvedenih študij, kljub temu da so bili iz njih izključeni bolniki, ki so prejemali psihotropna zdravila, je zajemala bolnike, ki so jemali zdravila za visok krvni tlak, motnje cirkulacije, astmo ali pa zdravila za klimakterij, ne da bi se pri tem pokazale kakršne koli interakcije med njimi. (Stevinson, C., in Ernst, E., 1999). Ena študija je raziskovala učinke alkohola na bolnike, ki so se zdravili s šentjanževko, a ni pokazala nobenega učinka na psihomotorične ali mentalne funkcije. (Stevinson, C., in Ernst, E., 1999).
Njena povezanost z MAOI in zaviralci ponovnega privzema serotonina je kontraindicirana, saj lahko povzročimo pojav serotoninskega sindroma zaradi centralne kot tudi periferne serotoninske hiperstimulacije (potenje, tresavica, zardevanje, zmedenost, agitacija). Priporočeno je, da se med obema zdravljenjema naredi premor približno dveh tednov (Gordon, J. B., 1998). To se še posebej močno izraža pri starejših bolnikih (Lantz, M. S., Buchalter, E., in Giambanco, V. ,1999), odvisno pa je tudi od razpadnega časa antidepresiva, ki ga jemljejo (Stevinson, C., in Ernst, E., 1999).
Izogibati se je treba tudi njeni uporabi skupaj z rastlinskimi snovmi, ki povečujejo količine noradrenalina na receptorjih. Prav tako se morajo bolniki izogibati uživanju živil, bogatih s tiraminom, ali pa jemanju simpatikomimetične substance, kot so efedrin, psevdoefedrin in fenilpropanolamin, v izogib možnosti pojava hipertenzijskega nujnega stanja, čeprav tveganje ni tolikšno kot pri klasičnih antidepresivih (Stevinson, C., in Ernst, E., 1999).
VIII. Neželeni učinki in toksičnost:
– Gastrointestinalne motnje.
– Motnje spanja (izogibati se je treba jemanjem odmerkov ponoči).
– Alergijske reakcije.
– Občutljivost na svetlobo.
– Toksična subakutna periferna nevropatija (1 primer po izpostavljenosti soncu).
– Utrujenost.
– Nemirnost.
Pri osebah s svetlo poltjo, ki so izpostavljene žarkom UVA ali UVB, ali zaradi velike količine zaužite rastlinske snovi lahko pride do fenomena občutljivosti na svetlobo. Do istega fenomena pride tudi pri neposrednem stiku z rastlino.
Kljub temu je treba poudariti, da so v izvedenih kliničnih raziskavah bolniki šentjanževko veliko bolje prenašali kot druge antidepresive, kot so imipramin (Vorbach, E. U., Hübner, W. D., in Arnoldt, K. H., 1994), fluoksetin (Schrader, E., 2000) in maprotilin (Buendia, E., 2000).
IX. Odmerjanje:
– Suhi ekstrakt (5 : 1): 300–900 mg/dan.
– Tinktura: 40–100 kapljic dnevno.
– Čaj, 3 %: 1 skodelica 3-krat dnevno.
– Sok: 30–90 ml dnevno.
– Olje: pridobiva se z maceracijo 500 gramov sveže rastline (najustrezneje je, da se uporabijo cvetovi), pri 45 ºC 10 dni. Cvetovi morajo biti na drobno nadrobljeni v enem litru olja in 500 gramih belega vina. Kuhamo nad soparo, da alkohol izhlapi. Shranjuje se varno pred sončno svetlobo v majhnih, dobro zaprtih stekleničkah, da ne pride do oksidacije. Maceracijo dosežemo z izpostavljenostjo sončni svetlobi v barvnih stekleničkah, da dosežemo idealno temperaturo. Dokazano je, da izpostavljenost preparata sončni svetlobi med procesom ekstrakcije izrazito zviša vsebnosti flavonoidov.
Odmerki, ki veljajo za terapevtske, so:
• 540 mg ekstrakta
• 1,5 mg hipericina
Študije
Estudios sobre su efecto antidepresivo:
En un meta-analisis de 23 investigaciones sobre el hiperico, con un total de 1757 pacientes externos con problemas depresivos leves a moderados, se concluye diciendo que la acción del hiperico es significativamente superior al placebo y su eficacia parece ser comparable a la de los antidepresivos habituales (maprotilina, imipramina y amitriptilina), con la ventaja de producir menos efectos secundarios. Los estudios incluidos en los meta-analisis mencionados, estaban hechos al azar. Las comparaciones se hicieron con la planta sola o en combinación con otros extractos de plantas, con placebo y/o con antidepresivos estándar. Veinte de las veintitrés investigaciones fueron a
doble ciego. La mayoría fueron de 4 a 8 semanas de duración. En cada estudio, las mejoras de los síntomas depresivos fueron evaluadas con la escala de depresión de Hamilton y los índices de impresión clínica global. La dosis diaria de hipericina o de extracto eran variables entre los diferentes estudios. En los 13 estudios en los que comparaban una única preparación de hiperico con el placebo, se obtenía una mejoría en el 55,1% de los pacientes con hiperico, frente a un 22,3% con placebo. En el caso de los extractos combinados un 67,7 obtenían mejoria, frente a un 50% de los que tomaban antidepresivos estándar. En todos los estudios se observó que el hiperico es mejor que el placebo en el tratamiento de problemas depresivos menores (Linde K y cols 1996).
En un meta-analisis sobre 30 estudios que estudiaban la efectividad del hipúrico en el tratamiento de la depresión, se demostraba una ventaja significativa en el empleo de la planta frente al placebo, demostrando similar efectividad cuando se comparaba con los antidepresivos de síntesis (53,2% frente a 51,3%). En los subgrupos de depresiones leve y moderada, incluso, los resultados eran mejores que con los fármacos antidepresivos (59,5% frente a 52,9%), presentando menores efectos secundarios (Roder C. y cols 2004).
A pesar de que el Hipúrico se indica para el tratamiento de depresiones leves y moderadas, se han publicado varios estudios clinicos sobre su utilidad en el tratamiento de depresiones graves. En este sentido, se realizó un ensayo doble ciego, randomizado, con control placebo, llevado a cabo por 12 investigadores (psiquiatras), sobre 340 pacientes adultos, con depresion mayor y un puntaje de al menos 20 en la escala de Hamilton, para ver la eficacia y seguridad de la planta en este tipo de estados depresivos. A los pacientes se les administró la planta, placebo o sertralina durante 8 semanas; basandose en la respuesta clínica, la dosis diaria de hipúrico variaba de 900 a 1500 mg y la de sertralina, de 50 a 100 mg. Se evaluaban los cambios en la escala de Hamilton, y la impresión clínica global (CGI). No se obtuvieron resultados significativos por lo que los autores concluyen que el hipúrico no estaría indicado en estos casos de depresion severa (Hypericum Depression Trial Study Group 2002).
En otro estudio realizado con un extracto de la planta, se encuentra que éste posee un efecto antidepresivo similar al de los antidepresivos triciclitos y superior al placebo. Se trata de un estudio multicentrico, randomizado, controlado, durante 6 semanas en que se administra a los enfermos con depresión severa una dosis de 1800 mg al día del extracto o bien 150 mg de imipramina. Se evalúa la reducción el puntaje en la escala de Hamilton como parámetro de eficacia, observandose una reducion media de 25,3 a 14,5 en el caso del hipúrico frente a 26,1 a 13,6 en el caso del grupo de la imipramina. Los efectos adversos eran menores en el grupo del hipúrico. Podría pues segundos autores utilizarse como alternativa a los antidepresivos triciclitos en el tratamiento de estas formas severas de depresión. Apuntan no obstante a la necesidad de realizar mas estudios sobre este asunto (Vorbach EU, Arnoldt KH y Hubner WD.1997).
Los distintos estudios clínicos realizados indican claramente que existía una mejoría equiparable en los pacientes tratados con Hipérico y los tratados con imipramina (Vorbach, E.U.; Hübner, W.D. y Arnoldt, K.H. 1994), estudiando las distintas escalas de evaluación. Estudiando las ondas alfa, beta y theta en el EEG, se observa que el hipérico tiene un efecto relajante, aunque no sedante (difiriendo en esto con maprotilina) (Johnson, D. 1994).
Los potenciales evocados mostraban también un periodo de latencia corto lo que sugiere una mejoría en las funciones cognitivas. (Lehrl, S. & al. 1993) Los efectos neurofisiológicos serian similares en ambas substancias.
Hipérico y Fluoxetina, demostraron en los estudios realizados ser equipotentes en relación a los distintos parámetros utilizados para investigar la acción de los antidepresivos (Schrader E. 2000)
En estudios a doble ciego, la disminución de los síntomas en los paciente tratados con la planta, es continua desde el inicio al final del estudio, siendo la diferencia en relación a los pacientes tratados con placebo estadísticamente significativa, no manifestando estos una mejoría real en los síntomas al final del tratamiento. (Hänsgen, K.D.; Vesper, J. y Ploch, M. 1993) (Sommer H y Harrer, G. 1993) (Linde, K. y cols. 1996).
A pesar de las dosis bajas empleadas en los primeros años (Editorial 1998) en algunos antidepresivos, en los últimos estudios las dosis empleadas de los mismos, son las habituales que se manejan en el tratamiento de los pacientes depresivos.
Podríamos concluir tras la revisión de las publicaciones aparecidas en las revistas científicas sobre ensayos clínicos con Hipúrico, que:
• Hay una mejoría equiparable en los pacientes tratados con Hipérico y los tratados con medicamentos antidepresivos.
• El hipérico tiene un efecto relajante, aunque no sedante .
• Los potenciales evocados mostraban un periodo de latencia corto lo que sugiere una mejoría en las funciones cognitivas, similar a maprotilina.
• Hipérico y Fluoxetina, demostraron ser equipotentes en relación a los distintos parámetros utilizados para investigar la acción de los antidepresivos.
• En estudios a doble ciego, la disminución de los síntomas en los paciente tratados con la planta, es continua desde el inicio al final del estudio.
• A pesar de las dosis bajas empleadas en los primeros años (Editorial 1998) en algunos antidepresivos, en los últimos estudios las dosis empleadas de los mismos, son las habituales que se manejan en el tratamiento de los pacientes depresivos, siendo estos estudios suficientemente válidos para evaluar adecuadamente el efecto antidepresivo del hipérico.
Estudios sobre su efecto sobre la piel:
Externamente las preparaciones de la planta se han empleado por sus efectos antiinflamatorios y antibacterianos (Hölzl J. 1993). El efecto antibiótico se ha atribuido a la presencia de hiperforina (Brondz I. y cols 1982). Un extracto hidroetanólico es capaz de reducir en un 50% el edema inducido en oreja de roedores; parece ser que este efecto antiinflamatorio se debe fundamentalmente a compuestos que aparecen en las fracciones lipofilicas (Brantner A. y cols 1994).
BIBLIOGRAFIJA
-Agencia Española del Medicamento. (2000). Real Farmacopea Española (1ª Edicion). Suplemento 2000. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.
-Agencia Española del Medicamento. Nota informativa de la AEM sobre el riesgo de interacciones medicamentosas con Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) 2000.
– Brantner A.; Della Logia R.; Sosa S. y Karting T. Untersuchungen zur antiphlogistischen Wirkung von Hypericum perforatum L. Sci Pharm
1994; 62: 97-8.
– Brondz I.; Greibrokk T; Groth P.A. y Aasen A.J. The relative stereochemistry of hyperforin – an antibiotic from Hypericum perforatum L. Tetrahedron Lett 1982; 23:1299-300.
– Bruneton J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants, 2ª ed. Paris: Tecnique & Documentation, 1999.
– Buendia, E. El Hiperico en el tratamiento de la depresión. Revista de Fitoterapia 2000; 1: 37 – 42.
– Denke A, Schempp H, Mann E, Schneider W, Elstner EF.. Biochemical activities of extracts from Hypericum perforatum L. 4th Communication: Influence of different cultivation methods. Arzneimittelforschung 49 (2): 120 – 125.
– Editorial. Hipérico (Hypericum perforatum). The Medical Letter. 1998. 20 (1): 1 – 2.
– Ernst, E. Second thoughts about safety of St. John´s wort. The Lancet. 1999; 354: 2014 – 2016.
– Gordon, J.B. SSRIs and St. John´s wort: Possible toxicity?. An Fam Physician. 1998; 57 (5): 950 – 953.
– Hänsgen, K.D.; Vesper, J. y Ploch, M. Multizentrische doppelblind-studie zur antidepressiven wirksamkeit des Hypericum extraktes LI 160. Nervenheilkunde 1993. 12: 285 – 289.
– Hölzl J. Inhaltsstoffeund Wirkmechanismen des Johanniskrautes. Z Phytother1993;14: 255-64.
– Hypericum Depression Trial Study Group. Effect of Hypericum perforatum (St John’s Wort) in Major Depressive Disorder. A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002;287:1807-1814.
– Izzo AA. Drug interactions with St. John’s Wort (Hypericum perforatum): a review of the clinical evidence. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar;42(3):139-48.
– Johne A, Brockmoller J, Bauer S, Maurer A, Langheinrich M y Roots I.. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St. John´s wort (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 338 – 345.
– Johnson D, Ksciuk H, Woelk H, Sauerwein-Giese E y Frauendorf A.. Effects of Hypericum extract LI 160 compared with Maprotiline on resting EEG and evoked potential in 24 volunteers. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994; 7 (suppl.1): S44 – S46.
– Lantz, M.S.; Buchalter, E. y Giambanco, V. St. John´s wort and antidepressant drug interactions in the elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999; 12: 7 – 10.
– Lehrl, S. & al. Ergebnisse von messungen der kognitiven leistungsfähigkeit bei patienten unter der therapie mit Johanniskraut- extrakt. Nervenheilkunde 1993. 12: 281 – 284.
– Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, Pauls A, Weidenhammer W y Melchart D.. St. ohn´s wort for depression. An overview and meta-analysis of randomized clinical trials. BMJ 1996; 313(7052):253-8.
– Nebel A, Schneider BJ, Baker RK y Kroll DJ.. Potential metabolic interaction between St. John´s wort and heophylline. Ann Pharmacotherapy. 1999; 33(4): 502.
– Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro RM y Falloon J.. Indinavir concentrations and St. John´s wort. The Lancet. 2000 Feb 12;355(9203):547-8. Erratum in: Lancet 2001 Apr 14;357(9263):1210.
-Rey, J.M. y Walter, G. Hypericum perforatum (St. John´s wort) in depreession: pest or blessing?. Alternative Medicine 1998; 169: 583 – 586.
– Roder C, Schaefer M y Leucht S. Meta-analysis of effectiveness and tolerability of treatment of mild to moderate depression with St. John’s Word. Fortschr Neurol Psychiatr. 2004;72(6):330-43.
– Rodriguez-Landa JF y Contreras CM. A review of clinical and experimental observations about antidepressant actions and side effects produced by Hypericum perforatum extracts. Phytomedicine. 2003 Nov;10(8):688-99.
– Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Luscher TF y Noll G. Acute heart trasplant rejection due to Saint John´s wort. The Lancet. 2000;
12;355(9203):548-9.
– Schrader E. Equivalence of St. John´s wort extract (Ze 117) and fluoxetine: a randomized, controlled study in mild-moderated depression. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 61 – 68.
– Schinkel AH, Wagenaar E, van Deemter L, Mol CA y Borst P. Absence of the mdr 1a P-glycoprotein in mice affects tissue distribution and pharmacokinetics of dexamethasone, digoxin and cyclosporin A. J Clin Invest 1995; 96(4): 1698 – 1705.
– Sommer, H. y Harrer, G. Therapie leichter/mittelschwerer Depressionen mit Hypericum. (Terapia de las depresiones ligeras/semiprofundas con Hypericum). Münch Med Wschr. 1993. 135 (22): 305 – 309.
– Stevinson, C. y Ernst, E. Safety of Hypericum in patients with depression. CNS Drugs. 1999; 11 (2): 125 – 132.
– Vorbach EU, Arnoldt KH y Hubner WD. Efficacy and tolerability of St. John’s wort extract LI 160 versus imipramine in patients with severe depressive episodes according to ICD-10. Pharmacopsychiatry. 1997;30 Suppl 2:81-5
– Vorbach, E.U.; Hübner, W.D. y Arnoldt, K.H. Effectiveness and tolerance of the Hypericum extract LI 160 in comparison with Imipramine: Randomized double-blind study with 135 outpatients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994; 7 (suppl. 1): S19 – S23.
